Als behandeling met corticosteroïden of immunoglobulinen niet (meer) werkt, en ook tweedelijnsmedicatie voor ITP niet effectief is wordt de milt soms verwijderd. De milt en/of de lever is betrokken bij de afweer van het lichaam en de afbraak van bloedplaatjes. Bij ITP breekt de milt en/of de lever te veel bloedplaatjes af, ook actieve bloedplaatjes. Door de milt te verwijderen, worden minder bloedplaatjes afgebroken en stijgt het aantal actieve bloedplaatjes in het bloed.
Splenectomie gebeurt bij voorkeur nadat er een miltscan gemaakt is om zeker te weten dat de milt - en niet de lever - de bloedplaatjes afbreekt. Er wordt afgeraden om dit binnen 1 jaar na de diagnose te doen.