Het is nog niet helemaal duidelijk hoe een Charcot-voet bij diabetes precies ontstaat. Het is in ieder geval een aandoening waarbij meerdere factoren een rol spelen. Een Charcot-voet begint vaak bij schade aan de botten of gewrichten in de voeten. Door zenuwschade hebben mensen met diabetes vaak minder gevoel in hun voeten en hebben ze ook een andere voetstand. Het gevolg is dat schade en breuken in de voeten en gewrichten makkelijker ontstaan en minder snel opgemerkt worden, waardoor je erop blijft doorlopen. Dit zorgt ervoor dat de voet niet kan genezen en gaat ontsteken. De ontsteking kan ervoor zorgen dat de botten brozer worden en zo kan er makkelijker nieuwe schade aan de voet ontstaan.
Daarnaast is er bij een Charcot-voet vaak sprake van een grotere bloedtoevoer naar de voeten door zenuwschade. Hierdoor wordt ook botafbraak gestimuleerd en dit zorgt er ook voor dat de voet makkelijker beschadigt. Uiteindelijk ontstaat door een combinatie van beide problemen en een aantal andere factoren, zoals erfelijkheid, een proces waarbij de hele voet vervormt.
Ook bij een aantal andere aandoeningen kan een Charcot-voet voorkomen, bijvoorbeeld bij alcoholisme en syfilis. Bij deze aandoeningen worden de problemen ook veroorzaakt door schade aan zenuwen.