Een hormoonzalf geeft weinig bijwerkingen. Zeker bij de hormoonzalven van de eerste en tweede klasse (minst sterke zalven) zijn geen bijwerkingen te verwachten. De bijwerkingen die hormoonzalf eventueel kunnen geven zijn onder andere het dunner worden van de huid. Dit kan ontsierend zijn, omdat er bloedvaatjes zichtbaar worden of omdat je sneller blauwe plekken of striae krijgt.
Wanneer je veel van de sterke varianten van de hormoonzalf smeert, kan het zijn dat het hormoon in het bloed wordt opgenomen. Als gevolg hiervan kan je zogenaamde ‘systemische’ bijwerkingen krijgen. Zo kan je eigen cortisolhuishouding (de natuurlijke variant van het hormoon) wat verstoord raken of je kunt een opgezwollen gezicht krijgen. Als je de hormonen langdurig in grote hoeveelheden in het bloed krijgt, heb je ook kans op osteoporose (botontkalking). Deze systemische bijwerkingen van hormoonzalf zijn heel zeldzaam.