De eerste symptomen die op ALS kunnen wijzen zijn het zwakker worden van de kleine spieren van de handen en voeten. Deze krachteloosheid breidt zich binnen enkele maanden tot jaren verder uit tot de armen, benen en romp. Handelingen die voorheen gemakkelijk gingen, zoals traplopen of het opendraaien van de kraan, worden steeds moeilijker. Doordat de spieren niet meer goed gebruikt kunnen worden, verliezen ze langzaam hun volume; dit wordt atrofie genoemd
Kenmerkend voor ALS zijn snelle ongecontroleerde spiertrekkingen. Deze trekkingen worden fasciculaties genoemd. Fasciculaties zijn van buitenaf zichtbaar en kunnen soms pijnlijk zijn. Bijna iedereen ervaart wel eens fasciculaties, met name rondom het oog. Bij ALS zijn de fasciculaties heviger en zijn ze, met name in rust, continu aanwezig.
Ook typisch voor ALS zijn klachten van dwanglachen en dwanghuilen. Hierbij gaan mensen om de kleinste dingen lachen of huilen waarbij ze zichzelf nauwelijks in bedwang kunnen houden. Dit is een laat symptoom van ALS.
Uiteindelijk raken in de loop van enkele maanden zeer veel spieren in je lichaam betrokken bij het ziekteproces, met uitzondering van je ogen, darmen, blaas en hart. Dit betekent dat ook de spieren die nodig zijn om te praten worden aangetast, wat leidt tot spraakproblemen, zogenaamde dysartrie. Daarnaast krijg je steeds meer moeite met slikken (dysfagie) en met ademen. Met name het functieverlies van de ademhalingsspieren en de slikspieren leidt tot het overlijden van mensen met ALS. Een zeldzame variant van ALS is het bulbaire type, waarbij de slik- en ademhalingsproblemen in een vroeger stadium optreden en meer op de voorgrond staan. De prognose van deze variant is slechter dan van de algemene vorm van ALS.
De mentale functies blijven bij deze ziekte volledig intact.
